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Sono passati sette anni dal disastro di Raccoon City (quindi ci troviamo nel 2005); affossata dallo scandalo seguito alla distruzione della città, la Umbrella Corporation ha dichiarato bancarotta, ma questo non è servito a eliminare il Virus-T dalla faccia della Terra.

Il pericoloso agente virale, infatti, è ancora in circolazione, e il cosiddetto bio-terrorismo sta diventando un fenomeno sempre più diffuso a livello globale. Secondo alcuni, dietro a tutti gli attentati vi sarebbe la mano del generale Miguel Grande, il dittatore di un non meglio identificato Paese del centrasia nemico degli Stati Uniti.

Per tentare di contrastare questo fenomeno il Pentagono ha stanziato una grande quantità di denaro per portare avanti un programma di ricerca alternativo; a capo di questo programma vi è la WilPharma, una grossa multinazionale che però viene presto accusata dall'organizzazione per i diritti umani Terra Save di fare uso di cavie umane per i propri esperimenti.

La scena si sposta quindi all'aeroporto di Harvardville, una piccola cittadina che ospita, poco distante, la sede principale della Will Pharma, dove vengono condotti alcuni dei principali esperimenti sul Virus-T. Claire Redfield, sopravvissuta alla tragedia di Raccoon City, e ora membro attivo di Terra Save, arriva ad Harvardville, probabilmente per partecipare ad una manifestazione indetta dalla sua organizzazione contro il senatore Ron Davis, membro dello staff presidenziale e maggiore azionista della WilPharma, giunto a sua volta nella cittadina. Proprio quando il senatore sta lasciando l'aeroporto un uomo infettato dal Virus-T, scambiato inizialmente per uno dei manifestanti che stanno bloccando l'ingresso, aggredisce il poliziotto che lo stava arrestando, e in breve la zona si riempie di contagiati. Nell'aeroporto si scatena il panico, anche dopo che un grosso aereo di linea, a bordo del quale era salito un passeggero infetto, si schianta contro il terminal in un tentativo di atterraggio.

L'intera struttura viene recintata dalla polizia, e una squadra dell'SRT viene allestita per portare in salvo le persone rimaste intrappolate all'interno; a capo della squadra viene messo Leon S. Kennedy, giunto apposta da Washington su ordine del presidente. Per evitare di accrescere il numero di contagiati Leon restringe il numero di partecipanti alla missione a tre sole persone: oltre a lui, nell'aeroporto entrano l'agente speciale Gregg Glen e il capitano Angela Miller. Dopo un faccia a faccia non molto piacevole con un nugolo di infetti il gruppo riesce a raggiungere la sala dove i sopravvissuti si sono rifugiati: oltre a Claire c'è lo stesso senatore Davis, la segretaria di quest'ultimo e Rani Chawla, la nipote di un'altra attivista di Terra Save che era andata a prendere Claire all'aeroporto.