Chloé Maignien
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00:00Bonjour à tous, je m'appelle Chloé Ménien, je suis gynécologue obstétricien, praticien hospitalier
00:19dans l'unité de médecine de la reproduction de l'hôpital Cochin-Port-Royal. Aujourd'hui,
00:25on va aborder les différents protocoles de FIV de façon à ce que vous connaissiez un peu les
00:31ingrédients qu'on utilise et que vous sachiez quels sont leurs avantages inconvénients et
00:36comment les choisir. Donc voilà nos objectifs d'apprentissage, je vais vous expliquer les
00:41différentes molécules qu'on utilise dans les protocoles, comment est-ce qu'on surveille
00:45l'ovulation et le recrutement folliculaire dans ces protocoles et puis quand est-ce qu'on décide
00:51de déclencher l'ovulation. Et enfin on essaiera de comparer un peu les protocoles, de voir leurs
00:56avantages inconvénients respectifs pour déterminer les meilleures indications. Donc on peut voir les
01:02protocoles de FIV comme des recettes de cuisine dans lesquelles vous avez différents ingrédients
01:06qu'on va essayer de passer en revue. Les ingrédients de base ce sont les molécules pour la
01:10stimulation ovarienne qu'on va utiliser dans l'objectif d'obtenir un recrutement multifolliculaire
01:15et en parallèle de cette stimulation on va bloquer l'axipotalamo-hypophyzaire pour empêcher
01:21une ovulation prématurée avant la ponction. Cette stimulation va être surveillée en faisant ce qu'on
01:27appelle un monitorage de l'ovulation basé sur des bilans hormonaux et des échographies
01:32endovaginales de façon à déterminer lorsque les ovaires seront prêts pour la phase finale qui est
01:38le déclenchement de l'ovulation et qui aura lieu 36 heures avant le déroulement de la ponction
01:45ovocitaire. On va commencer par les molécules utilisées pour bloquer l'axipotalamo-hypophyzaire
01:50puisque c'est elles qui donnent leur nom aux différents protocoles de FIV. On utilise trois
01:56types de molécules pour bloquer l'axe, les agonistes de la GNRH, les antagonistes de la GNRH et plus
02:02récemment les progestatifs et comme vous le voyez en fonction de la molécule utilisée pour bloquer
02:07l'axipotalamo-hypophyzaire et bien on a le type de protocole de FIV donc on a trois grands types
02:12de protocoles, les protocoles agonistes qui vont pouvoir être longs ou courts et les protocoles
02:17antagonistes puis plus récemment sont apparus les protocoles à base de progestatifs qu'on appelle
02:23PPOS donc c'est l'acronyme anglais utilisé dans la plupart des publications. L'objectif de ce
02:28blocage c'est d'éviter votre pic prématuré de LH qui pourrait être induit par la stimulation
02:33ovarienne qui va être forte dans le but de recruter plusieurs follicules car si la patiente ovule avant
02:39votre ponction vous n'aurez aucun ovocyte. On commence par les molécules agonistes de la GNRH,
02:45les premières utilisées historiquement dans les protocoles de FIV. Ces molécules en termes de
02:50mode d'action, elles vont d'abord stimuler la libération de gonadotrophines endogènes pendant
02:55les 48 à 72 premières heures de leur administration entraînant ce qu'on appelle un effet flare-up,
03:01une libération d'FSH-LH endogènes et puis si vous continuez à les administrer elles vont
03:07aboutir à leur effet de blocage hypothalamo-hypophysaire en une dizaine, quinzaine de jours avec un
03:13effondrement des taux de LH endogènes. Les différentes molécules utilisées dans les
03:19protocoles de FIV sont au nombre de deux, il y a la tryptoréline qui s'administre en injection
03:24sous-cutanée et la napharéline en pulvérisation intranasale et vous avez les doses classiquement
03:29utilisées dans les protocoles agonistes. Alors on a deux façons d'utiliser ces molécules agonistes
03:38et c'est pour ça qu'il y a deux sous-groupes de protocoles agonistes. Dans le premier type de
03:43protocole vous allez juste utiliser l'agoniste, ici représenté en vert, dans son effet de blocage
03:49hypothalamo-hypophysaire et donc il va falloir l'administrer longtemps avant de démarrer la
03:55stimulation qui est représentée ici en bleu. Donc généralement on commence l'agoniste 10 à 15 jours
04:01avant la stimulation et le plus souvent ce démarrage se fait en milieu de phase luthéale du cycle
04:06précédent, votre cycle de stimulation avec des injections quotidiennes d'agonistes démarrées
04:12vers le 21e jour du cycle et un démarrage de la stimulation qui se fait après la survenue des
04:19règles et après avoir éventuellement contrôlé le blocage de l'ovulation par une écho et ou une
04:25prise de sang. Donc ça c'est ce qu'on appelle les protocoles agonistes longs avec une durée
04:31finalement de protocole qui est en moyenne de trois semaines. Il y a un deuxième type de
04:36protocoles agonistes qui lui cherchent à exploiter les deux effets des agonistes GnRH, à la fois
04:43l'effet flare-up et l'effet de blocage hypothalamo-hypophysaire, donc dans ces protocoles l'idée
04:48va être de démarrer l'agoniste peu de temps avant de démarrer la stimulation pour commencer la
04:54stimulation en plein effet flare-up et essayer d'avoir une réponse ovarienne plus forte à la
04:59stimulation, ce qui peut être intéressant chez les femmes avec des réserves ovariennes plus
05:02diminuées. Donc dans ces protocoles on commence l'agoniste au deuxième jour du cycle et deux
05:07jours après on va démarrer la stimulation. Alors passons au deuxième molécule pour le blocage
05:12hypothalamo-hypophysaire. Les deuxièmes molécules utilisées plus récemment étaient les antagonistes
05:17de la GnRH qui ont un effet diamétralement opposé aux agonistes puisque dans leur mode d'action ces
05:23antagonistes de la GnRH vont directement, en quelques heures, bloquer l'axe hypothalamo-hypophysaire
05:29et donc faire s'effondrer les taux de LH et FSH endogènes, contrairement à la courbe rouge des
05:34agonistes dont on vient de parler avec l'effet flare-up puis le blocage. Les molécules utilisées
05:40dans les protocoles antagonistes en FIV sont le Ganyrelix et le Cetrorelix à la dose quotidienne
05:46de 0,25 mg et c'est aussi des formes injectables. Alors comment est-ce qu'on les manie dans les
05:52protocoles antagonistes ? Je vous ai dit que les antagonistes ont un effet de blocage immédiat
05:56donc on va pouvoir les démarrer au moment plus tardif de la stimulation lorsqu'il y a un réel
06:02risque d'ovulation prématurée. Comme vous le voyez ici en bleu, la stimulation est démarrée en début
06:08de cycle, en début de phase folliculaire, ça on va le voir juste après, et on ne démarre
06:13l'antagoniste que dans la deuxième partie de la stimulation, là où il y a un vrai risque
06:18d'ovulation prématurée. Il y a deux façons de démarrer un antagoniste, soit un début fixe qui
06:24se fait au sixième jour de stimulation, donc sans faire aucun écho au bilan hormonal avant,
06:29on demande aux patientes de démarrer quoi qu'il arrive au sixième jour de leur stimulation les
06:33injections d'antagonistes, soit un début plus flexible qui va être modulé en fonction des
06:39résultats du monitorage de l'ovulation et qui va permettre un démarrage de l'antagoniste lorsqu'il
06:47y a un follicule supérieur ou égal à 14 millimètres et ou un taux de stradiol supérieur ou égal à
06:52400 picogrammes par millilitre. Donc dans ces protocoles-là, vous économisez peut-être quelques
06:57injections d'antagonistes, vous diminuez le coût, améliorez le confort de la patiente, mais cela vous
07:01oblige à faire venir la patiente plus tôt pour le monitorage de l'ovulation. Donc il y a du pour
07:06et du contre, quoi qu'il en soit l'efficacité est la même. Terminons par les progestatifs qui
07:11sont les dernières molécules à avoir été introduites dans les protocoles de FIV pour
07:15le blocage hypothalamohypophyzaire. Leur avantage c'est qu'elles sont peu coûteuses et s'administrent
07:20par voie orale. Je vous ai présenté ici dans le tableau les principaux progestatifs utilisés et
07:26les doses pour obtenir un effet antigonadotropes. Dans ces protocoles PPOS, le progestatif est
07:33commencé en parallèle de la stimulation donc dès le début du cycle et va être poursuivi jusqu'à la
07:39veille du déclenchement habituellement. L'inconvénient de ces progestatifs c'est qu'on ne pourra pas
07:45faire de transfert frais car l'endomètre aura été exposé de façon prolongée à la progestérone et
07:51donc vous savez que la fenêtre d'implantation aura été ouverte puis refermée prématurément
07:57pendant votre stimulation. Donc vous êtes obligés dans ces protocoles PPOS de congeler la totalité
08:02des embryons et de différer le transfert. Passons au deuxième volet des ingrédients de
08:10protocole de FIV. Ce sont les molécules qu'on utilise pour la stimulation ovarienne. L'objectif
08:16va être d'induire un développement multifolliculaire. On le sait aujourd'hui, plus on obtient d'ovocytes
08:21lors de la ponction, plus la patiente aura de chances de naissance sur ce cycle de FIV. Les
08:28molécules utilisées sont des gonadotrophines. On n'a aujourd'hui que des gonadotrophines injectables,
08:33ce sont des injections habituellement quotidiennes par voie sous-cutanée. Tout un tas de molécules
08:38existent sur le marché. Certaines ont une activité FSH seule, d'autres LH et d'autres un mélange
08:44d'activités FSH-LH. Comment utiliser les gonadotrophines pour la stimulation ? On les
08:52démarre en début de phase folliculaire, en début de cycle, vers le deuxième ou troisième jour du
08:58cycle. On va essayer de choisir sa dose et de la garder constante tout le long de la stimulation
09:04jusqu'au déclenchement de l'ovulation. La dose est choisie en fonction de différents paramètres. L'âge,
09:10l'indice de masse corporelle de la patiente et son bilan de réserve ovarienne. Globalement, les doses
09:15utilisées dans les protocoles de FIV sont présentées ici. Elles oscillent entre 150 unités par jour pour
09:21les doses faibles et 300-450 pour les doses fortes. Bien sûr, vous pouvez vous inspirer de la réponse
09:27aux stimulations précédentes si votre patiente a déjà fait des cycles de FIV antérieurement.
09:33Est-ce qu'il y a une différence entre les gonadotrophines en termes d'efficacité ? La
09:38réponse est non. Vous pouvez choisir n'importe quelle gonadotrophine pour la stimulation ovarienne.
09:44La seule contrainte est qu'il faut qu'elle ait une activité LH si votre patiente a un hypogonadisme
09:50hypogonadotrope, si elle a un déficit endogène en LH. Sinon, le développement folliculaire,
09:55le stradiolémie, la croissance endométriale ne se feront pas de façon optimale.
10:00Troisième étape du protocole de FIV, surveiller l'évolution et la réponse à la stimulation
10:08ovarienne en faisant ce qu'on appelle un monitorage de l'ovulation. Le goal standard pour le monitorage
10:14aujourd'hui, c'est d'associer des dosages hormonaux et une échographie pelvienne endovaginale pour
10:21être le plus précis possible. Dans le bilan hormonal, vous allez mesurer les taux sériques
10:26de stradiol, progestérone et LH. Par échographie endovaginale, vous allez mesurer et compter les
10:32follicules et mesurer également l'épaisseur de l'endomètre. Quand est-ce qu'on démarre ce
10:37monitorage ? On le commence entre le cinquième et le huitième jour de stimulation. On verra que
10:42ça dépend du protocole et globalement, on le reproduit tous les deux à trois jours en fonction
10:49de la croissance folliculaire, sachant qu'un follicule grossit d'à peu près 2 mm par jour.
10:54L'objectif, ce sera d'arriver à ces critères-là, c'est-à-dire d'avoir au moins 3-4 follicules
11:00matures supérieures ou égales à 17 mm à l'échographie et un taux de stradiol par follicule
11:06mature aux alentours de 200 picogrammes par millilitre. Là, on pourra se dire que la patiente
11:10est prête pour la dernière phase qui est le déclenchement de l'ovulation. Comment peut-on
11:15déclencher l'ovulation lorsque la patiente est prête pour la ponction ? Nous avons deux outils,
11:20l'HCG qui va mimer le pic de LH, qui est utilisable dans tous les protocoles de stimulation et qui a
11:28pour principal inconvénient d'être associé à un risque d'hyperstimulation ovarienne. C'est vraiment
11:34le facteur déclenchant du syndrome d'hyperstimulation ovarienne. On peut être amené à utiliser une
11:40alternative qui est une injection d'agonistes GnRH, la tryptoréline. On sait que la dose de
11:460,2 mg de tryptoréline permet de déclencher un pic de LH et FSH endogène par effet flare-up. Mais
11:54la contrainte de l'utilisation d'agonistes pour le déclenchement de l'ovulation, c'est qu'il n'est
11:59faisable que si votre patiente n'a pas été préalablement désensibilisée par agoniste.
12:04Donc le déclenchement à l'agoniste est possible uniquement en protocole antagoniste et avec
12:09progestatif PPOS. Un autre inconvénient du déclenchement à l'agoniste, c'est qu'il induit
12:14un pic de LH qui est beaucoup plus court en durée et aussi moins intense qu'un pic de LH
12:20physiologique. Et donc il est associé à une phase luthéale qui est extrêmement altérée et
12:25insuffisante. Donc vous ne pouvez pas faire un transfert d'embryons frais après un déclenchement
12:30à l'agoniste en soutenant la phase luthéale comme vous le faites normalement par progestérone seul.
12:35Deux options, soit vous congelez la totalité de votre cohorte embryonnaire et vous faites le
12:40transfert sur un cycle ultérieur et c'est ce qui est plus sûr par rapport au risque d'hyperstimulation
12:45puisque ça vous évite d'utiliser de l'HCG. Car en effet, l'alternative pour pouvoir faire un
12:50transfert frais après un déclenchement à l'agoniste, c'est de soutenir de façon intensive
12:55la phase luthéale par progestérone mais aussi avec quelques clics d'HCG qu'on fait généralement le
13:01jour de la ponction. Mais si vous utilisez de l'HCG, vous induisez un risque d'hyperstimulation
13:06qui n'est pas négligeable. Donc le plus sûr, c'est de congeler tous les embryons après un
13:11déclenchement à l'agoniste. Globalement, voici la liste des situations dans lesquelles on va
13:17privilégier un déclenchement par agoniste GnRH. Donc encore une fois, ça n'est possible que dans
13:21les protocoles antagonistes ou PPOS. Toutes les situations où vous ne prévoyez pas de faire un
13:25transfert juste après la ponction, donc les cas où vous avez déjà anticipé de différer le
13:31transfert parce qu'il faut opérer la patiente d'un polype, d'un hydrosalpinx ou bien parce que
13:35sa progestérone s'est élevée de façon prématurée en phase folliculaire ou bien lorsque l'endomètre
13:40est inadéquat. De même que les femmes qui n'auront pas de transfert quoi qu'il arrive, les donneuses
13:45de vocites ou les patientes en cours de préservation de fertilité. Et enfin, l'indication
13:50principe du déclenchement à l'agoniste, c'est quand même le risque estimé élevé d'hyperstimulation
13:56ovarienne. Donc chez une patiente qui répond fort à la stimulation, qui a beaucoup de follicules,
14:00des taux de stradiol élevés, la sécurité veut que vous déclenchiez à l'agoniste et que vous
14:04congelier les embryons. Et là on a un risque qui est quasi nul d'hyperstimulation ovarienne.
14:09Donc voilà les slides qui résument en fait le maniement des différents protocoles, agonistes
14:16longs, courts, antagonistes et PPOS. Comment vous devez les conduire en pratique, les doses
14:21habituellement utilisées et surtout le timing des monitorages. Retenez que dans les protocoles
14:26agonistes longs où le blocage hypophysaire est un peu plus fort, on démarre le monitorage de
14:33l'ovulation un peu plus tardivement que dans les autres protocoles et la stimulation va être plus
14:39longue. Dans les protocoles agonistes courts qui utilisent l'effet flare-up des agonistes pour
14:44booster la réponse, on commence plutôt le monitorage au cinquième jour de la stimulation
14:51et la réponse va être plus rapide, c'est en moyenne dix jours alors que c'était douze jours
14:56pour les agonistes longs. Les protocoles antagonistes, si vous faites un début fixe de
15:01l'antagoniste au sixième jour qui vous épargne un monitorage, vous pouvez ne voir les patientes
15:07pour leur premier monitorage de l'ovulation qu'au huitième ou neuvième jour de stimulation. Donc
15:11c'est un monitorage un peu plus light que dans les protocoles agonistes. Pour les protocoles
15:16PPOS, c'est exactement comme les protocoles antagonistes, vous démarrez le monitorage
15:20tardivement au huitième, neuvième jour de stimulation. Alors si on compare ces protocoles
15:25en termes d'efficacité, c'est-à-dire de chances de grossesse et de naissance pour les patientes et
15:30je compare les deux principaux protocoles de FIV qui sont les agonistes et antagonistes parce que
15:35les PPOS ont des indications de niche, actuellement ce n'est pas les protocoles qu'on utilise en
15:40première ligne car ils obligent à la congélation embryonnaire. Donc si on compare un protocole
15:45agoniste et un antagoniste, ils ont la même efficacité globalement, ils donnent les mêmes
15:49chances de naissance à votre patiente. En revanche, on a un vrai bénéfice de l'antagoniste en termes
15:53de sécurité puisqu'il est associé à moins d'hyperstimulation ovarienne, surtout si vous
15:59utilisez un déclenchement par agoniste. Et en termes de confort, ils sont un peu plus courts
16:03et un peu plus light en termes de monitorage. Donc globalement, aujourd'hui pour choisir le
16:09protocole que vous voulez utiliser en première ligne, la plupart des gens se positionnent en
16:13choisissant l'antagoniste qui est efficace et safe et c'est surtout vrai si vous ne prévoyez pas de
16:18transfert dans l'immédiat parce que chirurgie ou autre. Et encore plus si vous avez une patiente
16:24dont le terrain fait qu'elle est à risque d'hyperstimulation, jeune, mince, avec une très
16:28bonne réserve ovarienne, vous devez choisir l'antagoniste en première ligne, c'est beaucoup
16:33plus sécure. Après, en deuxième ligne, on choisit entre les protocoles agonistes longs et courts,
16:39essentiellement en se basant sur la réserve ovarienne. On va privilégier les agonistes
16:44courts chez les femmes qui ont une réserve ovarienne diminuée ou qui ont un antécédent
16:48de mauvaise réponse à un premier protocole de FIV. Les protocoles PPOS, comme ils obligent à la
16:53congélation embryonnaire et empêchent un transfert frais, sont plutôt réservés aux situations
16:59particulières comme les donneuses d'ovocytes ou les préservations de fertilité qui de toute
17:03façon n'ont pas de transfert embryonnaire prévu. Donc si on résume les messages clés de ce cours
17:10sur les protocoles de FIV, les différents protocoles sont équivalents en termes de
17:14chances de naissance, donc pas de différence de résultat. En revanche, le protocole antagoniste
17:18est associé à moins de risques d'hyperstimulation ovarienne, parce qu'il permet notamment de
17:23déclencher l'ovulation avec un agoniste GnRH. C'est pour cela qu'il faut le privilégier en
17:28première intention, surtout si vous avez une patiente à risque d'hyperstimulation. Et c'est
17:32ça que je veux dire en disant qu'on doit s'adapter au terrain. Il est évident qu'on individualise la
17:38stimulation et qu'on choisit le protocole en fonction des caractéristiques de la patiente,
17:43notamment. Enfin, dernier point clé, si vous essayez une stimulation avec un protocole que
17:49ça ne marche pas, une ou deux fois, changez de protocole pour la troisième tentative par
17:54exemple, parce qu'on sait qu'il y a peut-être des susceptibilités individuelles et des
17:58différences de réponse selon les patientes à tel ou tel protocole.