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Peter Parker è un liceale emarginato che, abbandonato dai suoi genitori, è stato allevato dagli zii Ben e May. Come la maggior parte dei suoi coetanei, Peter è alle prese con i problemi quotidiani legati alla crescita tra cui il primo amore: quello per la compagna di scuola Gwen Stacy. Un giorno, Peter scopre una misteriosa valigetta che apparteneva al padre e decide di indagare sulla scomparsa dei suoi genitori. Le ricerche conducono alla Oscorp e al laboratorio del Dott. Curt Connors, un ex collega di suo padre. Ben presto, Peter dovrà scontrarsi con l'alter ego di Connors, the Lizard, e fare i conti con l'improvvisa comparsa di superpoteri che determineranno il suo destino: diventare l'eroe Spider-Man.

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